La recherche clinique à l’hôpital Robert-Debré s’est dotée depuis 2004 d’une unité d’épidémiologie clinique afin de promouvoir les études en épidémiologie clinique des cohortes de patients suivis sur le site.
L’objectif de cette unité est de renforcer l’aide aux cliniciens et chercheurs de l’hôpital Robert-Debré pour les études d’épidémiologie clinique qu’ils souhaitent entreprendre. L’unité met à disposition de l’ensemble des services de l’hôpital ses compétences méthodologiques, techniques, logistiques et d’analyse pour résoudre les questions cliniques, épidémiologiques, organisationnelles. La conduite d’un projet de recherche doit être l’occasion d’améliorer les connaissances méthodologiques des jeunes cliniciens et chercheurs en organisant un transfert des connaissances.
Les projets pris en charge dans l’unité recouvrent les trois axes de l’épidémiologie clinique :
- Le premier axe a pour objet des études d’observation à visée descriptive, étiologique et pronostique. À titre d’exemples :
- Les pathologies chroniques de l’enfant : le diabète, la maladie de Crohn, les dysrégulations ventilatoires, l’infirmité motrice cérébrale, l’asthme, le syndrome de Noonan, la mucoviscidose…
- Les pathologies du développement (diagnostic anté- et périnatal) avec le suivi neurologique des enfants à caryotype normal et un diagnostic anténatal de dilatation ventriculaire modérée et l’impact du dépistage néonatal de la drépanocytose.
- Le deuxième axe a pour objet des études à visée diagnostique : à titre d’exemples l’établissement de normes pédiatriques de la mesure de la densité minérale osseuse mesurée par absorptiométrie biphotonique, du métabolisme phospho-calcique et de la biométrie cérébrale.
- Le troisième axe a pour objet des études à visée thérapeutique : à titre d’exemple l’évaluation de l’intérêt des amnioéchanges dans la prise en charge des laparoschisis, d’un insert ophtalmique pour la pratique des fonds d’œil des prématurés, la recherche de doses d’oméprazole pour la prise en charge du reflux gastro-oesophagien du prématuré.
L’activité de l’UEC est la suivante :
- Une activité transversale de soutien méthodologique pour l’ensemble des services cliniques et médico-techniques du site.
- Le développement d’un observatoire des maladies chroniques de l’enfant.
L’activité de soutien méthodologique sur le site Robert-Debré consiste à prendre en charge plusieurs aspects des projets de recherche clinique dans toutes leurs dimensions :
- Méthodologie, planification et rédaction de protocoles de recherche clinique : études de cohortes, cas-témoins, transversales, essais cliniques randomisés…
- Recherche de financement et soutien pour la réponse aux appels d’offre institutionnels (et non institutionnels).
- Aide logistique pour les démarches administratives et réglementaires.
- Liaison avec l’URC Paris-Nord.
- Gestion des données : création de masque de saisie, data-management.
- Analyse statistique : rédaction des plans d’analyse statistique, réalisation des analyses et rédaction de rapports statistiques.
- Co-rédaction des articles scientifiques.
- Formation pratique des jeunes cliniciens et chercheurs.
Cette structuration de la recherche clinique sur l’hôpital Robert-Debré a conduit à l’obtention de la promotion et du financement de 30 projets institutionnels.
Observatoire des maladies chroniques de l’enfant
Le développement de cet observatoire consiste en la création, la structuration, le développement et l’organisation du suivi de cohortes de patients pédiatriques.
Ces cohortes concernent des patients atteints de maladies chroniques et/ou de pathologie du développement suivis sur le site comme la drépanocytose, les maladies endocriniennes rares, la mucoviscidose, le syndrome de Noonan, les dilatations ventriculaires, le diabète, la polykystose rénale autosomique récessive, le syndrome hémolytique et urémique, la néphrose cortico-dépendante de l’enfant, le laparoschisis, l’adénome à prolactine, le syndrome d’Ondine, la maladie de Friedreich, la maladie de Crohn, la maladie de Basedow, l’hypothyroïdie, l’anorexie mentale, les arthrites septiques de l’enfant, les thrombopathies, l’infirmité motrice cérébrale, l’épilepsie… Certaines de ces cohortes sont intégrées dans des centres de référence des maladies rares.
Notre activité dans le cadre du CIC-EC est de mettre à la disposition des cliniciens des outils de codage valides et reproductibles, d’organiser le recueil des données et le suivi des patients, de créer et gérer les bases de données et d’analyser ces mêmes bases. L’exploitation épidémiologique de ces cohortes en termes descriptif et analytique (étude des facteurs de risque et facteurs pronostiques) a pour but de compléter les études physiopathologiques déjà réalisées, notamment au CIC, ceci afin de générer des hypothèses d’investigation clinique et thérapeutique, pouvant être testées ultérieurement.
Mastère (M2) Recherche – Méthodes en évaluation thérapeutique (Paris VII : Philippe Ravaud, France Mentré, Sylvie Chevret, Jean-Yves Mary).
Mastère (M1) de pharmacologie clinique (Patrick Jaillon, Evelyne Jacqz-Aigrain).
Elle accueille des étudiants en master recherche, master professionnel, stagiaires de maîtrise ou DUT statistique et traitement informatique des données et des internes de médecine et pharmacie qui veulent avoir un enseignement en recherche clinique.
Essais cliniques à effectifs réduits
En pédiatrie, beaucoup de médicaments n’ont pas été évalués (pharmacocinétique, efficacité, effets indésirables) du fait de considérations financières (peu de rentabilité pour l’industrie) et d’effectifs (difficultés de recrutement des enfants). Le cadre défini est celui des essais visant à établir la preuve de l’existence d’un effet donné que ce soit en termes d’efficacité ou de tolérance. Il ne s’agit pas de celui des essais de phase I ou II où les petits nombres sont la règle et pour lesquels des méthodologies spécifiques sont développées. Dans le contexte de la recherche d’une efficacité, il faut concilier le besoin d’évaluation des médicaments et d’autres interventions, la nécessité de méthodes rigoureuses et les procédures réglementaires des essais cliniques afin que les résultats soient précis et valides.
Pour allier les préoccupations éthiques de recrutement et statistiques (réduction du nombre de patients, réduction du temps d’étude, respect des risques d’erreurs), plusieurs approches séquentielles sont proposées, permettant la réalisation d’analyses répétées afin d’optimiser le nombre d’inclus. Ces méthodes bayésiennes, séquentielles triangulaires fermées, et des expérimentations sur un patient (N-of-1 trial) ont été mises en œuvre dans plusieurs projets institutionnels actuellement en cours, où les possibilités de recrutement sont faibles.
Élaboration de valeurs normatives au cours du développement de l’enfant
La détermination de courbes de normalité en fonction de l’âge est un sujet de recherche fréquemment rencontré en pédiatrie, que ce soit la production de normes biologiques ou d’indices de masse osseuse en fonction de l’âge ou de normes de biométrie fœtale en fonction du terme de la grossesse (biométrie du cerveau fœtal en IRM, biométrie cardiaque en échographie). Le but de cette thématique de recherche est de produire des courbes de percentiles en fonction de l’âge pour divers paramètres biologiques, radiologiques, échographiques dans la population française. Pour cela plusieurs méthodes sont proposées dans la littérature mais une adaptation doit être faite car l’enfant en développement et plus particulièrement autour de puberté est responsable de difficultés de modélisation que nous devons résoudre. D’ores et déjà nous avons publié des intervalles de référence pour le dosage des lactates et des pyruvates dans le liquide céphalo-rachidien en fonction de l’âge des enfants, pour la fonction respiratoire de l’enfant d’âge préscolaire, pour l’évaluation des performances orthographiques du CE1 à la troisième. Nous travaillons sur les normes de la densité minérale osseuse et le contenu minéral osseux corps entier et du rachis lombaire en absorptiométrie osseuse, les marqueurs de renouvellement osseux pour les enfants sains.
L’unité échange et collabore avec plusieurs types de structures et réseaux :
- L’Institut fédératif de recherche IFR02 Claude Bernard dans le Collège Développement.
- Le département d’épidémiologie, de biostatistiques et de recherche clinique de la faculté Bichat (Pr Ph Ravaud).
- L’unité de recherche clinique Paris-Nord dont le coordonnateur est le Pr. Ravaud. La complémentarité entre l’unité d’épidémiologie clinique du site de Robert-Debré et l’unité de recherche clinique de la faculté Bichat permet de renforcer la dynamique de recherche clinique de la faculté sous l’égide de la DRC-AP-HP et sur le site de Robert-Debré de potentialiser le développement de la recherche clinique en pédiatrie.
- Le réseau des unités d’essais clinique français lui-même intégré dans le réseau européen ECRIN (European Clinical Research Infrastructures Network).
- Le réseau national des CIC et le réseau thématique des CIC pédiatriques.
- Le RTRS PremUp.
- Le Réseau Mère-Enfant de la francophonie dont l’hôpital Robert-Debré est l’un des cinq hôpitaux fondateurs (Montréal, Québec, 7-9 février 2002).