16ème journée internationale des maladies rares 2023

Pour la 3ème année consécutive, la Plateforme d’expertise maladies rares Paris Nord a le plaisir de vous proposer un WEBINAIRE dédié aux avancées dans les maladies rares.

Les syndromes de microangiopathies thrombotiques (MAT) sont des maladies rares affectant moins d’une personne sur 500,000 par an en France. Chez l’adulte, il s’agit le plus fréquemment du purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT) et du syndrome hémolytique et urémique atypique (SHUa). Alors que ces maladies se révèlent de façon aiguë, souvent admis en soins critiques, le devenir à long terme des MAT reste peu connu. Pourtant, une surmortalité à long terme des patients MAT (en comparaison à une population témoin) est rapportée. Une étude Nord-Américaine a décrit l’évolution vers des maladies chroniques essentiellement cardiovasculaires (HTA, obésité, AVC, coronaropathies). Plus récemment, la présence de troubles cognitifs ou de l’humeur ont été décrits.

Nous avons conduit l’étude Karmat avec le CNR MAT (Paul Coppo, Ygal Benhamou, Agnès Veyradier) et le groupe Famiréa (Nancy Kentish-Barnes, Virginie Souppart) afin de décrire plus en détail et de façon qualitative le devenir à long terme des patients MAT initialement admis en réanimation. La méthodologie a compris cinq étapes :

1/ analyse systématique de la littérature ;
2/ suivi téléphonique des patients survivants et de leur famille (symptômes d’anxiété, dépression et qualité de vie) ;
3/ entretiens semi directifs (patients, familles soignants) ;
4/ rédaction de deux articles scientifiques soumis pour publication ;
5/ réalisation d’une bande dessinée avec le Dr Olivier Lescale (Dr TOONS) pour favoriser le transfert d’information.

Parmi les 183 patients éligibles, 101 (56%) ont été inclus. La maladie aiguë avait eu lieu dans un délai médian de 60 et 72 mois, pour les PTT et les SHU, respectivement. Les symptômes d’anxiété, de dépression et de stress post-traumatique (PTSD) étaient rapportés chez 50%, 15% et 25% des patients, respectivement, sans aucune différence entre PTT et SHUa. Les facteurs de risque de PTSD étaient le sexe (OR, 0.11 pour les hommes ; 95%CI, 0.02–0.53), le taux de plaquettes initial (OR, 2.68 si les plaquettes étaient < 20 G/L; 1.01–7.38), et le fait de toujours recevoir un traitement pour la MAT (OR, 2.69; 95%CI, 1.01–7.36). De façon intéressante, la qualité de vie était plus altérée chez les patients ayant un PTSD, et dans ce cadre précis, les SHUa avaient une qualité de vie plus altérée que les PTT. La présence d’un PTSD était associée à une prise de poids accrue, une altération du bien-être physique et émotionnel, et la présence plus fréquente de symptômes d’anxiété et de dépression. L’analyse qualitative retrouvait trois thèmes majeurs :

1/ le diagnostic de la MAT : incursion brutale dans le monde des urgences et de la réanimation ;
2/ la complexité médicale et technique d’avoir une maladie rare ;
3/ la vie avec et après la MAT, apprivoiser la peur de la rechute et la sensation d’isolement. Ces éléments ont servi de canevas à la réalisation de la BD sur le SHU que nous avons intitulé la traversée.

Conclusion : cinq à six ans le diagnostic d’une MAT, les patients SHU et PTT ont souvent des symptômes psychiatriques non pris en charge, altérant la qualité de vie et les fonctions cognitives.

Une BD à visée didactique permettra une lecture alternative à la publication scientifique pour transférer les connaissances.

Le Plan France Médecine Génomique 2025 a pour ambition d’inclure le séquençage du génome dans le parcours de soin des patients, notamment ceux porteurs d’un cancer ou d’une maladie rare, afin de diminuer l’errance diagnostique et permettre une adaptation des soins.

Au cours de notre intervention, nous présenterons l’organisation qu’il a été nécessaire de mettre en place pour offrir cette étude génétique de pointe aux patients répondant aux critères. Nous aborderons l’analyse des données de séquençage de génome dans les préindications déficience intellectuelle (DI) et syndromes malformatifs sans DI, de la prise en charge d’un dossier au rendu du résultat au prescripteur. Nous préciserons les données qualitatives et quantitatives des dossiers rendus dans le département de Génétique de l’hôpital Robert-Debré. Nous terminerons par l’apport diagnostique du séquençage de génome en cytogénétique à partir de données rétrospectives mais également à travers un cas clinique.

Les maladies lysosomales regroupent une cinquantaine d’affections génétiques rares : 3000 personnes environ sont atteintes en France et 150 nouveaux cas sont diagnostiqués chaque année. Elle se caractérisent par un déficit en une enzyme ou son transporteur qui à l’état normal permet la dégradation de composants cellulaires.  Le défaut enzymatique aboutit à l’accumulation de produits non dégradés dans les différents organes perturbant leur fonctionnement. Elles sont multisystémiques, chroniques, hétérogènes, évolutives et pour la plupart d’entre elles, très invalidantes.

Ces dernières années, l’amélioration du diagnostic, des traitements, la sensibilisation par des centres de référence experts et de meilleures politiques concernant les maladies rares a permis à davantage de patients d’atteindre l’âge adulte. Les médecins traitant des adultes sont ainsi de plus en plus confrontés à des maladies graves et rares avec lesquelles ils peuvent être peu ou pas familiarisés.

Cette évolution nécessite des actions pour assurer des programmes de transition enfant-adulte appropriés. Le centre de référence des maladies lysosomales a publié des recommandations à partir d’une enquête auprès des patients, des familles et des médecins dans le but de créer un programme spécifique de transition nommé « TENALYS » (Transition ENfant Adulte dans les maladies LYSosomales). Le groupe de travail a organisé des journées et réunions thématiques sur la transition, créé un livret de transition enfant-adulte et intégrer les thèmes de la transition dans les programmes d’éducation thérapeutique.

Les thématiques prioritaires pour les patients et les familles sont la nécessité de nommer un coordonnateur de la transition, la mise à disposition de documents et d’ateliers explicatifs sur la transition, la transmission anticipée du dossier médical du secteur pédiatrique vers le secteur adulte, l’organisation de consultations conjointes avec le pédiatre et le médecin adulte.

Bien que les fibroses pulmonaires soient des maladies rares, environ 10% des patients ont un apparenté lui aussi atteint de fibrose pulmonaire, suggérant une cause génétique à la maladie. Environ 40% de ces formes familiales de fibroses pulmonaires et 5% des formes sporadiques sont d’origine monogénique.

Il existe d’autres facteurs de risque génétique de fibrose pulmonaire de type polymorphismes. Ces polymorphismes peuvent être commun dans la population générale comme celui situé dans MUC5B qui multiplie par 6 le risque de fibrose pulmonaire. La méthylation est un mécanisme de régulation épigénétique modifiant l’expression des gènes.

Dans le cadre de ce travail nous avons étudiés 10 polymorphismes à risque de fibrose pulmonaire et montré que ces polymorphismes modifiaient la méthylation des gènes correspondant au niveau pulmonaire. Nous avons aussi confirmé que ces polymorphismes et ces différences de méthylation étaient associés à une modification de transcription du gène en ARN.

Ce travail confirme l’impact de ces polymorphismes sur l’expression de ces gènes et suggère que ces polymorphismes pourraient être ciblé par thérapie génique, mais aussi de leur méthylation, ARNm ou protéine.